【NMPA】關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告

（2021年第72號）

為指導(dǎo)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)工作,，根據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號）,，國家藥監(jiān)局組織制定了《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件）,，現(xiàn)予發(fā)布,。該技術(shù)指導(dǎo)原則自發(fā)布之日起實(shí)施，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）廢止,。

  特此通告,。

  附件：體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

  國家藥監(jiān)局
  2021年9月16日

  附件

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

  一、適用范圍
  體外診斷試劑臨床試驗(yàn)是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中,，對體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究,。臨床試驗(yàn)的目的在于證明體外診斷試劑能夠滿足預(yù)期用途要求，并確定產(chǎn)品的適用人群及適應(yīng)證,。臨床試驗(yàn)結(jié)果為體外診斷試劑安全有效性的確認(rèn)和風(fēng)險(xiǎn)受益分析提供有效的科學(xué)證據(jù),。
  體外診斷試劑通過體外檢測人體樣本提供檢測結(jié)果，用于單獨(dú)或與其他信息共同輔助判斷受試者的目標(biāo)狀態(tài)（健康狀態(tài),、疾病狀態(tài),、疾病進(jìn)程或其他可用于指導(dǎo)臨床處置的疾病/健康狀態(tài)等）。體外診斷試劑的“臨床性能”即指體外診斷試劑由預(yù)期使用者在預(yù)期使用環(huán)境中使用,，針對目標(biāo)人群獲得與受試者目標(biāo)狀態(tài)相關(guān)的檢測結(jié)果的能力,。
  本指導(dǎo)原則適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑在中國境內(nèi)進(jìn)行的、用于中國境內(nèi)注冊申請的臨床試驗(yàn),。
  本指導(dǎo)原則旨在明確臨床試驗(yàn)的基本原則和臨床試驗(yàn)中需要考慮的關(guān)鍵因素,，并對臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理提出基本要求，用于指導(dǎo)申辦者的臨床試驗(yàn)工作,，也為技術(shù)審評部門對臨床試驗(yàn)資料的審評提供參考,。
  由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有發(fā)展快、專業(yè)跨度大,、臨床預(yù)期用途各異的特點(diǎn),，不同產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)方法及內(nèi)容不盡相同。申辦者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體情況,，制定合理的臨床試驗(yàn)方案,，本指導(dǎo)原則內(nèi)容也將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時(shí)修訂,。
  二,、基本原則
  （一）倫理原則
  臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵循《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則和國家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)要求，應(yīng)當(dāng)經(jīng)倫理委員會審查并同意,。
  研究者需考慮臨床試驗(yàn)用樣本,，如血液,、尿液、痰液,、腦脊液,、糞便、陰道分泌物,、鼻咽拭子,、組織切片、骨髓,、羊水等的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對受試者的風(fēng)險(xiǎn),，提請倫理委員會審查，確保臨床試驗(yàn)不會將受試者置于不合理的風(fēng)險(xiǎn)之中,，并按要求獲得受試者（或其監(jiān)護(hù)人）的知情同意,。
  （二）科學(xué)原則
  臨床試驗(yàn)的開展應(yīng)建立在臨床前研究的基礎(chǔ)上，具有充分的科學(xué)依據(jù)和明確的試驗(yàn)?zāi)康?。?yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途,、相關(guān)疾病的流行病學(xué)背景和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求等，對臨床試驗(yàn)進(jìn)行科學(xué)的設(shè)計(jì),，同時(shí)最大限度控制試驗(yàn)誤差、提高試驗(yàn)質(zhì)量,，對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析,。在保證試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)、準(zhǔn)確,、可信的同時(shí),，盡可能做到高效、快速,、經(jīng)濟(jì),。
  （三）依法原則
  本指導(dǎo)原則是在《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第739號）、《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號）和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的法規(guī)框架下制定的,。體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的開展應(yīng)符合相關(guān)法規(guī),、規(guī)章的要求。
  1. 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和人員
  體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在具備相應(yīng)條件且按照規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展,。
  體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)按照同一臨床試驗(yàn)方案在多家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展,。申辦者負(fù)責(zé)選擇、確定體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的協(xié)調(diào)研究者,，協(xié)調(diào)研究者供職的醫(yī)療機(jī)構(gòu)為組長單位,。協(xié)調(diào)研究者承擔(dān)臨床試驗(yàn)中各中心的協(xié)調(diào)工作。
  組長單位倫理委員會負(fù)責(zé)審查試驗(yàn)方案的倫理性和科學(xué)性,，參加試驗(yàn)的其他臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會在接受牽頭單位倫理委員會審查意見的前提下,，審查該項(xiàng)試驗(yàn)在本臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的可行性,，包括研究者的資格與經(jīng)驗(yàn)、設(shè)備與條件等,，一般情況下不再對試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)提出修改意見,，但是有權(quán)不批準(zhǔn)在其臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗(yàn)。
  體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備臨床試驗(yàn)所需的專業(yè)技術(shù)水平,、組織管理能力,，并能夠開展倫理審查工作，具有與所開展臨床試驗(yàn)相適應(yīng)的人員,、設(shè)施和條件等,。具體包括但不限于：常規(guī)開展相關(guān)檢測項(xiàng)目和/或疾病診療項(xiàng)目，具有相關(guān)診斷結(jié)果解讀和疾病處置的能力,，具有防范和處理臨床試驗(yàn)中突發(fā)事件和嚴(yán)重不良事件的應(yīng)急機(jī)制和處置能力,；具有能夠滿足臨床試驗(yàn)需要的受試人群；具有必備的實(shí)驗(yàn)室檢測條件,，滿足相關(guān)的檢測實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)認(rèn)定要求（如有）等,。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)能夠確保臨床試驗(yàn)嚴(yán)格按照方案實(shí)施，并能夠配合產(chǎn)品注冊申報(bào)過程,，包括進(jìn)行必要的補(bǔ)充試驗(yàn),、配合申辦者組織的監(jiān)查和稽查，以及藥品監(jiān)督管理部門,、衛(wèi)生健康管理部門開展的檢查等,。
  臨床試驗(yàn)主要研究者應(yīng)具有設(shè)計(jì)并實(shí)施相關(guān)臨床試驗(yàn)的能力、具有試驗(yàn)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn),，應(yīng)熟悉相關(guān)的臨床試驗(yàn)法規(guī)要求,。參與臨床試驗(yàn)的人員經(jīng)培訓(xùn)后應(yīng)熟悉相關(guān)檢測技術(shù)的原理、適用范圍,、操作方法等,，并能夠?qū)z測結(jié)果進(jìn)行正確判讀。臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人應(yīng)為具有相關(guān)專業(yè)背景,、專業(yè)能力的人員,。
  2. 臨床試驗(yàn)方案和報(bào)告
  2.1臨床試驗(yàn)方案
  開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，申辦者應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，綜合考慮試驗(yàn)體外診斷試劑的預(yù)期用途,、產(chǎn)品特征和預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)等，組織制定科學(xué),、合理的臨床試驗(yàn)方案,。臨床試驗(yàn)方案經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后應(yīng)在臨床試驗(yàn)全過程中嚴(yán)格遵循。
  各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)執(zhí)行同一臨床試驗(yàn)方案,，方案中對試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型,、對比方法選擇,、受試者選擇、評價(jià)指標(biāo),、統(tǒng)計(jì)分析方法,、樣本量估算和質(zhì)量控制要求等做出明確的規(guī)定，并根據(jù)各機(jī)構(gòu)情況合理確定樣本量分配計(jì)劃,。
  有關(guān)臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容的具體要求參見《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附件體外診斷試劑臨床試驗(yàn)方案范本,。
  2.2臨床試驗(yàn)小結(jié)與報(bào)告
  臨床試驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)分別總結(jié)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，出具臨床試驗(yàn)小結(jié),，并附臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表,、臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他體外診斷試劑等產(chǎn)品的基本信息等資料。臨床試驗(yàn)小結(jié)正文應(yīng)包括如下內(nèi)容：
  2.2.1臨床試驗(yàn)概述（試驗(yàn)體外診斷試劑信息,、試驗(yàn)流程圖,、對比方法信息、其他相關(guān)檢測方法/試劑信息,、受試者入組情況,、樣本采集和保存、檢測儀器,、納入統(tǒng)計(jì)的樣本量,、樣本剔除情況說明、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)和描述性分析等）,；
  2.2.2執(zhí)行方案的版本號及版本日期,，臨床試驗(yàn)人員信息，試驗(yàn)開始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間,；
  2.2.3臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理情況，包括：臨床試驗(yàn)前培訓(xùn),、臨床試驗(yàn)過程質(zhì)控,、偏倚的控制措施、記錄管理,、數(shù)據(jù)管理,、樣本、試劑和儀器管理情況等,；
  2.2.4臨床試驗(yàn)倫理情況的說明,；
  2.2.5不良事件和器械缺陷的發(fā)生以及處理情況；
  2.2.6方案偏離,、方案修改情況說明,；
  2.2.7 其他。
  臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表內(nèi)容至少包括：唯一可追溯的樣本編號,、人口學(xué)信息（性別,、年齡）,、受試者臨床診斷背景信息、樣本類型,、檢測結(jié)果等,。需要時(shí)附臨床試驗(yàn)原始圖譜等。
  臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表應(yīng)由臨床試驗(yàn)操作者,、復(fù)核者簽字,，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章（封面章和騎縫章）。
  申辦者,、協(xié)調(diào)研究者對所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總和統(tǒng)計(jì)分析后,，完成臨床試驗(yàn)報(bào)告。有關(guān)臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容的具體要求參見《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附件體外診斷試劑臨床試驗(yàn)報(bào)告范本,。
  2.3臨床試驗(yàn)方案,、臨床試驗(yàn)小結(jié)應(yīng)當(dāng)由主要研究者簽名、注明日期,，經(jīng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)審核簽章后交申辦者,。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)當(dāng)由協(xié)調(diào)研究者簽名、注明日期,，經(jīng)組長單位醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)審核簽章后交申辦者,。臨床試驗(yàn)所有資料均應(yīng)由申辦者簽章。
  三,、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
  體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與產(chǎn)品預(yù)期用途,、適應(yīng)證、適用人群（目標(biāo)人群）,、被測物特點(diǎn),、檢測樣本類型、產(chǎn)品使用方法（如使用者）和檢測結(jié)果報(bào)告方式（如定性,、定量）等直接相關(guān),。臨床試驗(yàn)結(jié)論應(yīng)能夠證明產(chǎn)品的臨床性能滿足預(yù)期用途的要求，并支持說明書中所描述的相關(guān)內(nèi)容,。
  根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和產(chǎn)品性能評價(jià)需要,，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)可能包括不同的臨床試驗(yàn)?zāi)康模斜匾槍Ω鱾€(gè)臨床試驗(yàn)?zāi)康?，分別進(jìn)行科學(xué)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),，包括選擇適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，確定適合的對比方法,、受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)和臨床評價(jià)指標(biāo)等,，并進(jìn)行科學(xué)的樣本量估算。
  同時(shí),，臨床試驗(yàn)是根據(jù)抽樣得到的有限的受試者樣本得出研究結(jié)果,，對未來具有類似情況的受試者總體（目標(biāo)人群）做出統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷的過程,。因此在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理,，對試驗(yàn)相關(guān)因素作出合理,、有效的安排，并對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析,。
  對于全新的體外診斷試劑或相比已上市同類產(chǎn)品有重大差異的產(chǎn)品,，在正式開展臨床試驗(yàn)之前，可考慮設(shè)計(jì)一個(gè)小樣本的探索性試驗(yàn),。探索性試驗(yàn)的開展有助于減少非預(yù)期的結(jié)果導(dǎo)致臨床試驗(yàn)中需要改變關(guān)鍵設(shè)計(jì)的可能性,。一般而言，為了做出科學(xué)上有效的確證推理,，探索性試驗(yàn)數(shù)據(jù)不應(yīng)與臨床試驗(yàn)階段的研究數(shù)據(jù)合并,。本文不針對探索性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和管理提出具體要求，但探索性試驗(yàn)實(shí)施過程中可借鑒本文相關(guān)內(nèi)容,。
  （一）設(shè)計(jì)類型
  根據(jù)在臨床試驗(yàn)過程中試驗(yàn)體外診斷試劑檢測結(jié)果對受試者的影響,，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)主要包括兩種設(shè)計(jì)類型：觀察性研究和干預(yù)性研究。
  觀察性研究中,，采用試驗(yàn)體外診斷試劑對樣本進(jìn)行檢測的同時(shí),，受試者還會接受常規(guī)臨床診斷和實(shí)驗(yàn)室檢測，試驗(yàn)體外診斷試劑檢測結(jié)果不用于患者的管理,，不影響臨床決策,；臨床試驗(yàn)中通過評價(jià)該檢測結(jié)果與確定受試者目標(biāo)狀態(tài)的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（或其他方法）判定結(jié)果的一致性，確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能,。
  干預(yù)性研究中,，試驗(yàn)體外診斷試劑檢測結(jié)果將用于患者管理或指導(dǎo)治療，通過評價(jià)治療效果或患者受益,，為支持體外診斷試劑安全有效性的判定提供證據(jù),。
  臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)根據(jù)體外診斷試劑的特點(diǎn)和預(yù)期用途，選擇適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)類型,。
  本指導(dǎo)原則的內(nèi)容主要基于觀察性研究設(shè)計(jì)進(jìn)行討論并提出要求，其他臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的情形可依據(jù)具體的情況參照執(zhí)行,。
  1. 觀察性研究中的橫斷面研究和縱向研究
  一般的,，體外診斷試劑的觀察性研究主要涉及橫斷面研究，即評價(jià)單一時(shí)間點(diǎn)采集樣本的檢測結(jié)果與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（或其他方法）判定結(jié)果的一致性,。除此以外,，有些產(chǎn)品需要進(jìn)行縱向數(shù)據(jù)研究，即需要多個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集樣本的檢測結(jié)果才能評價(jià)產(chǎn)品臨床性能,。例如,，某些用于治療監(jiān)測的體外診斷試劑,，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)對受試者及其樣本中的被測物進(jìn)行治療前后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的觀測，以證明被測物檢測結(jié)果的變化與病情發(fā)展,、治療效果的相關(guān)性,。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)根據(jù)被測物特點(diǎn)、疾病進(jìn)程等明確受試者觀測時(shí)間,、臨床評價(jià)指標(biāo)等,。
  2. 觀察性研究中對比方法的選擇
  一般情形下，觀察性研究中,，采用試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究,，評價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑檢測結(jié)果與受試者目標(biāo)狀態(tài)的相關(guān)性，臨床評價(jià)指標(biāo)一般包括臨床靈敏度和臨床特異度等,。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)是指現(xiàn)有條件下臨床上可獲得的能夠用來確定受試者目標(biāo)狀態(tài)的最佳方法,，通常來自臨床和實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)學(xué)實(shí)踐，包括：現(xiàn)有條件下公認(rèn)的,、可靠的,、權(quán)威的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)（如組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查,、病原體分離培養(yǎng)鑒定,、長期隨訪所得的結(jié)論等），疾病診療指南中明確的疾病診斷方法,，行業(yè)內(nèi)專家共識推薦的或臨床上公認(rèn)的,、合理的參考方法等。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)可能是一種方法,，也可能是多種方法相結(jié)合,。
  對于境內(nèi)已有同類產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)亦可采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品（對比試劑）進(jìn)行比較研究的方法,，評價(jià)兩種方法檢測結(jié)果的一致性,，評價(jià)指標(biāo)通常包括陽性符合率、陰性符合率等,。對比試劑在預(yù)期用途,、適用人群、樣本類型,、檢測方法學(xué),、檢測性能等方面應(yīng)與試驗(yàn)體外診斷試劑具有較好的可比性。
  為了更加全面地評價(jià)體外診斷試劑的臨床性能,，臨床試驗(yàn)中有時(shí)需要將與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比較研究和與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品的比較研究相結(jié)合,，對產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行綜合評價(jià)，從而支持有關(guān)預(yù)期用途的所有聲稱內(nèi)容。
  對于目前臨床上不存在或無法獲得適當(dāng)?shù)呐R床參考標(biāo)準(zhǔn),、或臨床參考標(biāo)準(zhǔn)尚不能全面評價(jià)產(chǎn)品臨床性能,，同時(shí)境內(nèi)亦無同類產(chǎn)品上市的情況，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案時(shí),，應(yīng)在證明產(chǎn)品臨床意義的同時(shí),，依據(jù)現(xiàn)有臨床實(shí)踐和理論基礎(chǔ)，選擇目前公認(rèn),、合理的方法,，進(jìn)行比較研究，進(jìn)一步確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能,。
  臨床試驗(yàn)對比方法的選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途,、樣本類型、檢測結(jié)果報(bào)告方式以及臨床參考標(biāo)準(zhǔn)和對比試劑的可獲得性等因素進(jìn)行綜合考慮,，臨床試驗(yàn)結(jié)論應(yīng)能夠支持預(yù)期用途聲稱的內(nèi)容,。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)描述對比方法的選擇依據(jù)。
  體外診斷試劑變更注冊的臨床試驗(yàn)可采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較研究,；對于變更前后產(chǎn)品性能發(fā)生顯著變化或增加臨床適應(yīng)證等情形,，亦可采用變更后產(chǎn)品與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，證明變更后產(chǎn)品的臨床性能符合要求,。
  3. 觀察性研究中的特殊情形
  對于某些體外診斷試劑,，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中可能遇到需要特殊考慮的情形，例如：某些情況下,，試驗(yàn)體外診斷試劑與對比試劑由于樣本采集,、處理、保存等差異導(dǎo)致不能使用同一份樣本進(jìn)行檢測（例如：適用樣本為拭子樣本,，但兩種方法適用的拭子材質(zhì)和保存液不同的情況）,，此時(shí)可針對每位受試者進(jìn)行兩次樣本采集，并分別進(jìn)行試驗(yàn)體外診斷試劑和對比試劑的檢測,，兩次采集樣本的順序應(yīng)遵循隨機(jī)原則,。需要注意的是，一般僅在一次樣本采集不會影響下一次樣本采集時(shí)才考慮采用此種試驗(yàn)方法,。
  （二）受試者選擇和樣本收集
  臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)體外診斷試劑的預(yù)期用途,、目標(biāo)人群和檢測要求等合理確定臨床試驗(yàn)受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、受試者分層入組要求和樣本收集方法等,。
  1. 臨床試驗(yàn)的受試人群
  臨床試驗(yàn)受試者應(yīng)來自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群（目標(biāo)人群）,，如具有某種癥狀、體征,、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學(xué)背景等情況的人。非目標(biāo)人群入組可能引入受試者選擇偏倚,，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果不能反映產(chǎn)品的真實(shí)情況,。
  受試人群應(yīng)能夠代表目標(biāo)人群的特征，包括人口學(xué)特征（性別,、年齡）,、癥狀、體征,、合并癥以及疾病的階段,、部位和嚴(yán)重程度等；同時(shí)受試者應(yīng)排除不適合該臨床試驗(yàn)的生理或病理特征,。
  根據(jù)以上要求合理設(shè)定受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn),，并在臨床試驗(yàn)過程中采取適當(dāng)?shù)拇胧┐_保只有符合該標(biāo)準(zhǔn)的人方能入組。
  此外,，受試者入組還需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)考慮其他可能的影響因素,，如不同民族、不同種族,、不同地域的影響等,。
  舉例來說，用于疾病輔助診斷,、鑒別診斷的產(chǎn)品,，受試者應(yīng)來自具有疑似癥狀或有相關(guān)流行病學(xué)背景的人，包括具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者和不具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者,。具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者應(yīng)能夠盡量覆蓋疾病狀態(tài)的全部特征,，包括癥狀典型和非典型、疾病的分型,、分期,、病程的長短、病情的輕重等,，以評價(jià)產(chǎn)品的臨床靈敏度,；不具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者需包括具有相同或相似的癥狀、易與目標(biāo)疾病狀態(tài)相混淆的其他疾病病例等,，以評價(jià)產(chǎn)品的臨床特異度,；此外還應(yīng)考慮納入可能對檢測產(chǎn)生干擾的樣本等。
  2. 受試者分層入組
  當(dāng)體外診斷試劑臨床性能預(yù)期在不同亞組的人群中有差異,，且對某些重要亞組的臨床性能需得到準(zhǔn)確評價(jià)時(shí),，建議采用分層入組的方式，且亞組的樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,。
  分層入組是將目標(biāo)人群劃分為預(yù)先指定的非重疊的不同亞組,，針對每個(gè)亞組分別入組受試者。例如，根據(jù)需要按性別（男性,、女性）和年齡組（低于或高于特定年齡）對目標(biāo)人群進(jìn)行分層,。分層入組方式不僅確保了對重要亞組的充分評價(jià)，還有利于獲得更準(zhǔn)確的性能結(jié)果,。
  3. 樣本收集
  體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中應(yīng)按照臨床試驗(yàn)方案規(guī)定的入組/排除標(biāo)準(zhǔn),、受試者招募方式、樣本采集方式等規(guī)定進(jìn)行受試者入組并采集樣本,。
  特定情況下,，某些受試者樣本可以來自既往的、其他研究的樣本集或無特定用途的樣本集,。此種情形下則需特別注意避免引入偏倚,，例如：①試驗(yàn)過程中，經(jīng)過編盲后,，試驗(yàn)操作者和結(jié)果判讀者應(yīng)不能區(qū)分來自既往樣本集的樣本,；②既往樣本集樣本其儲存、處理等應(yīng)符合要求,；③既往樣本集樣本的納入可能導(dǎo)致具有罕見狀況的受試者在臨床試驗(yàn)受試人群中的比例顯著高于在自然狀態(tài)下目標(biāo)人群總體中的比例,，這個(gè)潛在偏倚應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析中加以考慮。
  如果既往樣本納入較多,，需格外注意充分論證可能的選擇偏倚等問題,，例如：①受試人群是否能夠代表目標(biāo)人群的各種特征（而不僅僅是最典型的特征）；②樣本是否來自足夠大的樣本集從而在一定程度上實(shí)現(xiàn)抽樣的隨機(jī)性要求,；樣本集中的樣本是否存在非隨機(jī)的樣本剔除,；③樣本是否具有充分的受試者臨床信息；④定量檢測的臨床試驗(yàn)中,，樣本是否能夠覆蓋整個(gè)線性范圍,；⑤樣本是否為產(chǎn)品適用的樣本類型，且保存條件和時(shí)間滿足被測物穩(wěn)定性要求等,。
  （三）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量和要求
  1. 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量
  對于需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑,，第二類產(chǎn)品應(yīng)選擇不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、第三類或新研制產(chǎn)品應(yīng)選擇不少于3家（含3家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn),。需進(jìn)行變更注冊臨床試驗(yàn)的,，一般可選擇不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。
  2. 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求
  申辦者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途,，綜合不同地區(qū)人群差異,、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇具有代表性的機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn),，包括受試人群的代表性,、臨床條件（預(yù)期使用環(huán)境和使用者）的代表性等,。
  3. 中心效應(yīng)
  整個(gè)臨床試驗(yàn)過程應(yīng)嚴(yán)格按照倫理委員會同意的臨床試驗(yàn)方案、有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等文件開展,，其中試驗(yàn)操作,、結(jié)果判讀等應(yīng)與體外診斷試劑產(chǎn)品說明書中的相關(guān)規(guī)定一致；臨床試驗(yàn)開始前,，申辦者應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)組織與該臨床試驗(yàn)相關(guān)的培訓(xùn)，包括試驗(yàn)體外診斷試劑的儲存,、操作,、管理等，以確保臨床試驗(yàn)操作的一致性,，最大限度地控制試驗(yàn)誤差,；試驗(yàn)實(shí)施過程中要有必要的監(jiān)查及質(zhì)控措施；各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之間試驗(yàn)樣本量應(yīng)盡量均衡,；應(yīng)當(dāng)考慮各家臨床機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)的時(shí)間不同可能帶來的影響,，盡量同期開展臨床試驗(yàn)。
  應(yīng)該注意,，盡管使用了同一研究方案,，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)時(shí)，仍有可能出現(xiàn)中心效應(yīng),，即各中心試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)顯著差異,。中心效應(yīng)可能反映了各中心之間受試人群、臨床試驗(yàn)操作等方面的差異,，中心效應(yīng)的產(chǎn)生可能影響研究結(jié)果的解釋,。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮如何避免由于中心效應(yīng)所帶來的潛在偏倚。
  （四）臨床評價(jià)指標(biāo)
  臨床評價(jià)指標(biāo)應(yīng)在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)階段確定,，并在臨床試驗(yàn)方案中予以明確,。
  定性檢測的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)通常包括診斷準(zhǔn)確性（靈敏度、特異度,、預(yù)測值,、似然比、ROC曲線下面積等）或檢測一致性（陽性/陰性符合率,、總符合率,、Kappa值等）。
  半定量檢測的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)通常包括：各等級符合率,、陰/陽性符合率及Kappa值等,。
  定量檢測的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)通常包括回歸分析的回歸系數(shù)、截距,、相關(guān)系數(shù)和決定系數(shù)等,。
  （五）臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
  臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)建立在正確,、完整的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，選擇適當(dāng)?shù)呐R床評價(jià)指標(biāo)來評價(jià)體外診斷試劑的臨床性能,，并采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,。
  1. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的基本考慮
  體外診斷試劑的統(tǒng)計(jì)分析一般包括評價(jià)指標(biāo)的參數(shù)估計(jì)（含置信區(qū)間估計(jì)）和假設(shè)檢驗(yàn)。參數(shù)估計(jì)是在保證評價(jià)指標(biāo)滿足期望精度水平（置信區(qū)間的寬度一定）的前提下,，確認(rèn)靈敏度,、特異度、（回歸方程的）回歸系數(shù)和截距等評價(jià)指標(biāo)的水平,。假設(shè)檢驗(yàn)則需對統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)提出無效假設(shè)及備擇假設(shè),，通過假設(shè)檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷。如有必要,，需在統(tǒng)計(jì)分析之前考慮對樣本的分布假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證,，從而合理選擇統(tǒng)計(jì)方法。
  對于有確定的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)的研究,，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確接受標(biāo)準(zhǔn),，并經(jīng)過臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明臨床評價(jià)指標(biāo)的評價(jià)結(jié)果（區(qū)間估計(jì)）滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)要求。臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為行業(yè)廣泛認(rèn)可的結(jié)果,，一般依據(jù)相關(guān)檢測試劑的性能水平,、風(fēng)險(xiǎn)判定和臨床需求等因素進(jìn)行設(shè)定。
  1.1定性檢測的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
  定性檢測臨床試驗(yàn)一般以2×2表的形式總結(jié)兩種分析方法的檢測結(jié)果,，并據(jù)此計(jì)算靈敏度（陽性符合率）,、特異度（陰性符合率）、總符合率,、Kappa值等指標(biāo)及其置信區(qū)間,。
  除此之外，還可同時(shí)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)評價(jià)兩種分析方法的一致性,。
  1.2半定量檢測的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
  半定量檢測的體外診斷試劑通常是指：檢測結(jié)果報(bào)告為幾個(gè)等級值（例如：陰性,、+、2+,、3+）,、或者報(bào)告為終點(diǎn)稀釋度的試劑等。臨床試驗(yàn)可采用R×C表形式總結(jié)檢測結(jié)果,，并據(jù)此計(jì)算各等級的符合率,、陰/陽性符合率及Kappa值等指標(biāo)及其置信區(qū)間。
  1.3定量檢測的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
  1.3.1應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)繪制散點(diǎn)圖,，并進(jìn)行相關(guān)性分析,。
  1.3.2采用Bland-Altman法，計(jì)算一致性限度,，評價(jià)兩種檢測結(jié)果的一致性,。一致性限度應(yīng)在臨床所能接受的界值范圍內(nèi),。
  1.3.3采用回歸分析對兩種檢測方法的一致性進(jìn)行評價(jià)。應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)分布特點(diǎn)等因素選擇適用的回歸分析方法,，如Passing-Bablok回歸,、Deming回歸和最小二乘回歸等?；貧w分析應(yīng)重點(diǎn)觀察回歸方程的回歸系數(shù)和截距等指標(biāo),，計(jì)算回歸系數(shù)和截距的置信區(qū)間。亦可同時(shí)對相關(guān)評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn),。
  1.3.4應(yīng)特別針對醫(yī)學(xué)決定水平附近的檢測結(jié)果進(jìn)行分析,。
  1.4 ROC分析
  對于試驗(yàn)體外診斷試劑檢測結(jié)果為定量或半定量數(shù)據(jù)，臨床參考標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果為定性結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,，也可采用受試者工作特征（ROC）曲線的方法，以ROC曲線下面積反映試驗(yàn)體外診斷試劑檢測的診斷價(jià)值,，或同時(shí)比較兩種試劑的診斷價(jià)值,。對于體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)，采用ROC分析方式進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)仍應(yīng)進(jìn)一步以推薦的陽性判斷值進(jìn)行靈敏度,、特異度等指標(biāo)（及其置信區(qū)間）的評價(jià),。
  2. 定性檢測的不一致樣本分析
  在定性檢測試劑臨床試驗(yàn)中，如有試驗(yàn)體外診斷試劑與對比方法檢測結(jié)果不一致的情況,，應(yīng)對不一致結(jié)果進(jìn)行綜合分析,，說明是否影響對產(chǎn)品臨床性能的判定；對檢測結(jié)果不一致的樣本可采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或其他恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行分析,，但該分析結(jié)果不應(yīng)納入原有統(tǒng)計(jì)分析,。
  3. 如有必要，應(yīng)對獲得的數(shù)據(jù)集進(jìn)行分層,、分段統(tǒng)計(jì),。
  4. 納入臨床試驗(yàn)的樣本不應(yīng)隨意剔除，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中設(shè)定樣本剔除標(biāo)準(zhǔn),；如有任何剔除,，應(yīng)在臨床試驗(yàn)小結(jié)和報(bào)告中詳細(xì)列出所有樣本剔除的情形，并說明理由,。
  5. 在體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的全過程中,，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的結(jié)論非常重要，同時(shí)也要充分考慮到臨床診療對于體外診斷試劑臨床性能的要求,；在產(chǎn)品安全有效性的評價(jià)中,，應(yīng)綜合考慮評價(jià)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及其所代表的臨床意義。
  （六）樣本量要求
  適當(dāng)?shù)臉颖玖渴潜ＷC體外診斷試劑臨床性能得到準(zhǔn)確評價(jià)的必要條件,。體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的樣本量與多種因素相關(guān),，包括評價(jià)指標(biāo),、檢測的可重復(fù)性、干擾因素,、亞組間的差異性,、以及被測物特點(diǎn)等。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)對臨床試驗(yàn)需要的最低樣本量進(jìn)行估算,，并說明依據(jù),。
  1. 關(guān)于樣本量要求的基本考慮
  1.1臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算,。
  1.2臨床試驗(yàn)樣本量的確定應(yīng)考慮臨床性能的各種影響因素,，保證對臨床性能的充分評價(jià)，如：受試人群應(yīng)能夠代表目標(biāo)人群的各種特征,，考慮到不同亞組中檢測性能的評價(jià)需要,，以及多種被測物（或多種亞型等）檢測性能評價(jià)的要求，應(yīng)在估算最低總樣本量的基礎(chǔ)上,，保證各種組別/類型樣本的例數(shù)滿足要求,。當(dāng)體外診斷試劑臨床性能預(yù)期在不同亞組的人群中有差異，且對某些重要亞組的臨床性能需得到準(zhǔn)確評價(jià)時(shí),，應(yīng)對亞組樣本量單獨(dú)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)估算,。
  1.3如果試驗(yàn)體外診斷試劑適用于不同的樣本類型，則還需考慮不同樣本類型的樣本量要求,。
  采用不同樣本類型檢測相同被測物時(shí),，可能因其樣本基質(zhì)差異、被測物來源差異,、被測物濃度水平差異,、干擾因素差異以及采樣部位差異等因素導(dǎo)致產(chǎn)品分析性能、臨床性能以及適用人群,、適應(yīng)證,、參考區(qū)間等方面的差異。針對不同樣本類型應(yīng)考慮上述差異造成的影響,，確定合理的樣本量要求,。
  如不同樣本類型在臨床性能、適用人群,、適應(yīng)證,、參考區(qū)間等方面存在顯著差異，需針對不同的樣本類型分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),，包括分別進(jìn)行樣本量估算和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,。
  如通過臨床前研究證明不同樣本類型之間存在分析性能差異，但不對臨床性能造成顯著影響,，例如某些免疫學(xué)檢測中的血清與全血樣本,，則臨床試驗(yàn)中應(yīng)以一種樣本類型為主進(jìn)行臨床試驗(yàn),，樣本例數(shù)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；其他樣本類型適當(dāng)納入一定數(shù)量陽性和陰性樣本,，通過同源樣本對比試驗(yàn)或與對比方法的比較研究進(jìn)行臨床性能的評價(jià),。
  如不同樣本類型在樣本基質(zhì)、被測物來源,、被測物濃度水平,、干擾因素以及采樣部位等方面幾乎沒有差異，且經(jīng)臨床前研究證明分析性能沒有差異,，例如某些檢測中的血清和血漿樣本,，則臨床試驗(yàn)中不同樣本類型可進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)。
  1.4如果臨床試驗(yàn)包含不同的臨床試驗(yàn)?zāi)康?，則需分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),，包括分別進(jìn)行相應(yīng)的樣本量估算。例如：臨床試驗(yàn)?zāi)康陌ǎ孩僭u價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑與對比試劑的檢測一致性研究,；②評價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑用于疾病鑒別診斷的靈敏度和特異度,，則針對上述兩個(gè)臨床試驗(yàn)?zāi)康模瑧?yīng)分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),，并估算最低樣本量。
  1.5對于定量檢測試劑,，在線性范圍內(nèi)的各個(gè)濃度水平均應(yīng)有一定量的樣本例數(shù),，并著重考慮對醫(yī)學(xué)決定水平的檢測性能進(jìn)行充分驗(yàn)證；對于定性檢測試劑,，臨床試驗(yàn)樣本則應(yīng)包含一定數(shù)量的陽性判斷值附近樣本（如涉及）,。
  2. 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行樣本量估算
  采用統(tǒng)計(jì)學(xué)公式進(jìn)行樣本量估算的相關(guān)要素一般包括評價(jià)指標(biāo)的預(yù)期值、評價(jià)指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)（如適用）,、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤概率以及預(yù)期的受試者脫落剔除率等,。
  應(yīng)在方案中明確用于樣本量估算的評價(jià)指標(biāo)。評價(jià)指標(biāo)的預(yù)期值根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)（基于目標(biāo)人群樣本）,、小樣本探索性試驗(yàn)（如有）的結(jié)果或其他適當(dāng)?shù)脑u價(jià)數(shù)據(jù)來設(shè)定,，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確這些參數(shù)的確定依據(jù)。
  一般情況下,，Ⅰ類錯(cuò)誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025,，Ⅱ類錯(cuò)誤概率β設(shè)定為不大于0.2。
  本文附件中舉例說明幾種常見的樣本量估算方法,，供參考,。
  3. 應(yīng)注意，樣本量估算僅僅是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的最低樣本量估計(jì),，臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)以臨床性能得到充分評價(jià)為目標(biāo),，保證目標(biāo)人群的各種特征均有充分?jǐn)?shù)量的代表性受試者入組,，從而使臨床試驗(yàn)結(jié)果全面、真實(shí)地反映目標(biāo)人群的情況,。
  （七）偏倚的控制
  偏倚是指在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì),、實(shí)施及結(jié)果分析時(shí)，有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差,，致使對試驗(yàn)體外診斷試劑安全有效性的評價(jià)偏離真值,。偏倚干擾臨床試驗(yàn)得出正確的結(jié)論，在臨床試驗(yàn)的全過程中均需防范其發(fā)生,。
  1.盲法：體外診斷試劑的比較研究試驗(yàn)中應(yīng)對試驗(yàn)體外診斷試劑和對比方法（如有）的試驗(yàn)操作者和結(jié)果評價(jià)者設(shè)盲,，使其在試驗(yàn)過程中不知曉受試者的疾病診斷或其他相關(guān)檢測結(jié)果等信息，從而避免引入偏倚,。
  2.試驗(yàn)體外診斷試劑檢測應(yīng)與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的判斷或?qū)Ρ确椒z測盡量同步進(jìn)行,，以避免因疾病進(jìn)程不同或樣本保存時(shí)間差異較大而造成臨床試驗(yàn)結(jié)論偏離真值。
  3.在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇,、受試者選擇,、試驗(yàn)過程、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等各個(gè)階段均需進(jìn)行偏倚的控制,。例如：受試人群應(yīng)盡可能代表目標(biāo)人群的特征,，以避免選擇偏倚；不同臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在臨床試驗(yàn)中應(yīng)統(tǒng)一試驗(yàn)操作和判讀標(biāo)準(zhǔn)等,，以避免中心效應(yīng)的發(fā)生,。
  （八）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中還需考慮的其他因素
  體外診斷試劑的一些固有特征可能影響臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵要素，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí),，應(yīng)加以考慮,，包括體外診斷試劑的檢驗(yàn)原理、使用方法（包括對技能水平的要求等）,、使用條件（使用者和使用環(huán)境）,、使用中人為因素的影響等。
  例如：
  1.預(yù)期供消費(fèi)者個(gè)人自行使用的體外診斷試劑,，臨床試驗(yàn)中,，除需評價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑臨床性能以外，還需評價(jià)無醫(yī)學(xué)背景的消費(fèi)者對產(chǎn)品說明書的認(rèn)知能力,，并證明無醫(yī)學(xué)背景消費(fèi)者與專業(yè)檢驗(yàn)人員檢測結(jié)果的一致性,。
  2. 如果體外診斷試劑的檢測操作和數(shù)據(jù)處理、解讀等對使用者有專門的技能要求,，則臨床試驗(yàn)中對試驗(yàn)人員的技能水平,、培訓(xùn)要求等應(yīng)能夠代表該產(chǎn)品上市后對預(yù)期使用者的要求。
  四、臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理
  體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)要求,，維護(hù)臨床試驗(yàn)過程中受試者權(quán)益和安全,，保證臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果真實(shí),、準(zhǔn)確,、完整和可追溯,。臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理應(yīng)涵蓋臨床試驗(yàn)的全過程,，包括臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)、實(shí)施,、監(jiān)查,、稽查,、檢查，數(shù)據(jù)的采集,、記錄,、保存、分析,、總結(jié)和報(bào)告等,。以下針對體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理中需要特別關(guān)注的問題進(jìn)行說明：
  （一）臨床試驗(yàn)前管理
  1.臨床試驗(yàn)前，應(yīng)確保產(chǎn)品設(shè)計(jì)已定型,，完成試驗(yàn)體外診斷試劑的分析性能評估,、陽性判斷值或參考區(qū)間研究、質(zhì)量檢驗(yàn)以及風(fēng)險(xiǎn)受益分析等,，且結(jié)果應(yīng)能夠支持該項(xiàng)臨床試驗(yàn),。
  2.臨床試驗(yàn)中使用的試驗(yàn)體外診斷試劑按照醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)要求生產(chǎn)且質(zhì)量合格。
  （二）臨床試驗(yàn)開展
  各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)原則上應(yīng)當(dāng)盡量同期開展臨床試驗(yàn),，如在時(shí)間階段上有較大的差異,，應(yīng)有合理的解釋,，確認(rèn)采用了同一臨床試驗(yàn)方案,，并進(jìn)行偏倚和中心效應(yīng)分析。
  （三）數(shù)據(jù)與記錄
  1. 在臨床試驗(yàn)中,，主要研究者應(yīng)當(dāng)確保將任何觀察與發(fā)現(xiàn)均正確完整地予以記錄,。臨床試驗(yàn)的源數(shù)據(jù)至少應(yīng)當(dāng)包括：
  1.1所使用的試劑和儀器的信息，包括名稱,、規(guī)格/型號,、批號/序列號、數(shù)量,、接收日期,、儲存條件、使用情況及剩余試劑的處理等。
  1.2受試者篩選入選記錄,、受試者基本信息（如性別,、年齡、入組時(shí)間等）,、臨床診療信息,、樣本檢驗(yàn)記錄以及不良事件等。
  1.3臨床試驗(yàn)用樣本來源,、編號,、保存、使用,、留存,、銷毀等各環(huán)節(jié)的完整記錄。
  1.4 記錄者的簽名及日期,。
  2. 臨床試驗(yàn)源數(shù)據(jù)不得隨意更改,；確需作更改時(shí)應(yīng)當(dāng)說明理由，簽名并注明日期,。
  3. 樣本管理及溯源：臨床試驗(yàn)樣本應(yīng)由開展試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供,，應(yīng)具有唯一的可溯源編號，每一份樣本應(yīng)可溯源至唯一受試者（如有特殊情況應(yīng)在方案和報(bào)告中說明）,。
  4. 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)具有可追溯性,，臨床試驗(yàn)報(bào)告、病例報(bào)告表,、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表等文件中的數(shù)據(jù)均應(yīng)一致且可以追溯至源文件,。
  （四）臨床試驗(yàn)所需試劑管理
  臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)體外診斷試劑、對比試劑及其配套使用的其他試劑（例如：核酸提取試劑等）和儀器,、設(shè)備等的運(yùn)輸,、使用、儲存等,，均應(yīng)符合相關(guān)要求,。
  五、其他
  1. 對于特定的體外診斷試劑,，具體的臨床試驗(yàn)方法,、統(tǒng)計(jì)方法、樣本量估算等可能有特定的要求,，申辦者應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行科學(xué)的選擇和設(shè)計(jì),。如有相關(guān)產(chǎn)品的技術(shù)審查指導(dǎo)原則，應(yīng)參考其中的相關(guān)要求,。
  2. 部分臨床試驗(yàn)采用試驗(yàn)體外診斷試劑與核酸序列測定,、GC-MS/MS等實(shí)驗(yàn)室檢測參考方法進(jìn)行比較研究,，而這些方法并非臨床常規(guī)檢測技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗(yàn)條件,，且大部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備相關(guān)檢測條件,。對于此類情況，申請人應(yīng)盡可能選擇具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn),，確無檢測條件的部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可將此部分測試委托給專門的測序機(jī)構(gòu),、或具備一定檢測資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測，并對檢測結(jié)果進(jìn)行認(rèn)可,。產(chǎn)品注冊申報(bào)時(shí)應(yīng)提交臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與受委托機(jī)構(gòu)的委托證明文件,、對比方法的方法學(xué)研究資料和質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)等。但不得委托申辦者的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行相關(guān)檢測,。由申辦者直接委托的檢測結(jié)果不得作為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提交,。
  附件：樣本量估算方法舉例附件
  樣本量估算方法舉例
  申辦者應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的具體特點(diǎn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析模型等因素選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖抗浪惴椒?，并在方案中明確樣本量確定的依據(jù),。同時(shí)應(yīng)充分考慮可能的脫落剔除率等情況，合理設(shè)定樣本量要求,。
  這里舉例說明幾種樣本量估算方法,。
  一、定性檢測的樣本量估算舉例
  1.評價(jià)指標(biāo)有確定的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí),，需證明產(chǎn)品評價(jià)指標(biāo)滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)要求,。此時(shí)可采用單組目標(biāo)值法樣本量公式估算最低樣本量。
  公式中,，n為樣本量,；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位,，P0為評價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn),，PT為試驗(yàn)體外診斷試劑評價(jià)指標(biāo)預(yù)期值。
  一般的,，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中,，與已上市同類產(chǎn)品的對比試驗(yàn)均可根據(jù)臨床需要設(shè)定適當(dāng)?shù)呐R床可接受標(biāo)準(zhǔn)，并采用上述公式進(jìn)行最低樣本量估算,。
  例：定性檢測試劑臨床試驗(yàn),，采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究的方法,，根據(jù)臨床需求,，陽性、陰性符合率應(yīng)分別達(dá)到85%和90%,，根據(jù)探索性試驗(yàn)結(jié)果,，試驗(yàn)體外診斷試劑與對比試劑陽性、陰性符合率預(yù)期分別可達(dá)到90%和94%。
  陽性組（n+）和陰性組（n-）最低樣本量估計(jì)分別為：
  根據(jù)以上估算,，總樣本例數(shù)預(yù)計(jì)為750例,。
  按照脫落剔除率10%，則應(yīng)至少入組834例受試者,，實(shí)際入組受試人群中,，陽性組和陰性組樣本例數(shù)應(yīng)分別滿足上述n+和n-的最低要求。
  應(yīng)注意,，臨床試驗(yàn)樣本量除需滿足上述統(tǒng)計(jì)學(xué)估算的最低樣本量要求外,，還應(yīng)保證入組病例覆蓋受試者的各種特征；如涉及不同樣本類型,，還需考慮不同樣本類型的例數(shù)要求等,。
  2.對于臨床試驗(yàn)的參數(shù)估計(jì)中只保證評價(jià)指標(biāo)滿足期望精度水平（置信區(qū)間的寬度一定），而不設(shè)定臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)的情況,，可采用如下公式：
  公式中n為樣本量,，Z1-α/2為置信度標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù)，P為評價(jià)指標(biāo)預(yù)期值,，Δ為P的允許誤差大小,。
  應(yīng)注意，P和Δ的取值應(yīng)有充分依據(jù),，除非有特殊理由,，否則不建議設(shè)置Δ>0.05，當(dāng)預(yù)期值更高時(shí)還應(yīng)考慮更優(yōu)的精度,。
  采用上述公式,，可根據(jù)靈敏度或特異度的預(yù)期值分別估算具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陽性）或不具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陰性）的樣本量。
  例如：某項(xiàng)標(biāo)志物檢測試劑用于相關(guān)疾病的輔助診斷,，通過對已有資料進(jìn)行分析得知,，該檢測試劑的靈敏度預(yù)期為85%，特異度預(yù)期為90%,，臨床試驗(yàn)采用試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究的方法,，評價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑的臨床性能。允許誤差Δ取值0.05,，則具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陽性）最低樣本量（n+）估計(jì)為：
  不具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陰性）最低樣本量（n-）估計(jì)為：
  根據(jù)以上估算,，總樣本例數(shù)預(yù)計(jì)為334例。
  按照脫落剔除率10%,，則應(yīng)至少入組371例受試者,，實(shí)際入組受試人群中，具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陽性）和不具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陰性）樣本例數(shù)應(yīng)分別滿足上述n+和n-的最低要求,。
  該臨床試驗(yàn)中,，除需滿足最低樣本量要求外,，具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陽性）還應(yīng)確保覆蓋疾病的各種類型、不同疾病進(jìn)程,、不同疾病嚴(yán)重程度的病例,；不具有目標(biāo)疾病狀態(tài)的受試者（陰性）則需涵蓋臨床特異度評價(jià)所需的各種受試者樣本等。如果不同亞組人群預(yù)期靈敏度或特異度不同,，還可能需要進(jìn)行分層入組,，并分別估算亞組樣本量。
  3. 需要注意的是,，當(dāng)評價(jià)指標(biāo)P接近100%時(shí),，上述兩種樣本量估算方法可能不適用，應(yīng)考慮選擇更加適宜的方法進(jìn)行樣本量估算和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,，如精確概率法等,。
  二、定量檢測的樣本量估算
  對于定量檢測,，亦可針對適當(dāng)?shù)脑u價(jià)指標(biāo),，選擇適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，進(jìn)行樣本量估算,。臨床試驗(yàn)方案中建議同時(shí)給出與所選定評價(jià)指標(biāo)對應(yīng)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn),，并提供確定依據(jù)。